22.08.2013 - Aktuelles aus den Centren

Prolongierte TAM-Gabe

Adjuvante Therapie mit Tamoxifen- besser 10- als 5 Jahre?!
Nikola Bangemann

Davies C, Pan H, Godwin J, Gray R, Arriagada R, Raina V, Abraham M, Alencar VHM, Badran A, Bonfill X, Bradbury J, Clarke M, Collins R, Davis SR, Delmestri A, Forbes JF, Haddad P, Hou M-F, Inbar M, Khaled H, Kielanowska J, Kwan W-H, Mathew BS, Müller B, Nicolucci A, Peralta O, Pernas F, Petruzelka L, Pienkowski T, Rajan B, Rubach MT,  Tort S, Urrutia G, Valentini M, Wang Y, Peto R (for the Adjuvant Tamoxifen: Longer Against Shorter (ATLAS) Collaborative Group
Long-term effects of continuing adjuvant tamoxifen to 10 xears versus stopping at 5 years after diagnosis of oestrogen receptor-positive breast cancer: ATLAS, a randomised trial
Lancet. 2012 Dec 4. pii: S0140-6736(12)61963-1. doi: 10.1016/S0140-6736(12)61963-1.
[Epub ahead of print]

Die ATLAS Studiengruppe konnte jetzt beweisen, dass Frauen von einer prolongierten Tamoxifentherapie signifikant profitieren können. Unter Berücksichtigung des kumulativen Effekts mit der vorausgeganenen Tamoxifentherapie kann man davon ausgehen, dass eine 10jährige Tamoxifentherapie im Vergleich zu keiner Behandlung die Bruskrebsmortalität  nahezu halbieren kann.

Die adjuvante Therapie des Mamma-Carcinoms mit Tamoxifen reduziert die Rezidivrate in den ersten 10 Jahren nach der Diagnose um mehr als 30%. Die Brustkrebs- spezifische Mortalität kann sogar bis zu 15 Jahre nach der Diagnose um 30% jährlich reduziert werden. (2,8)
Auf der anderen Seite ist bekannt, dass das Rezidivrisiko nach Tamoxifentherapie für Hormonrezeptor positive Frauen aller Risikoklassen (11,12) hoch bleibt: Mehr als die Hälfte aller Rezidive und Brustkrebs -Todesfälle werden nach der endokrinen Therapiephase von 5 Jahren beobachtet: Jährlich rezidivieren ca. 2% aller N0 bzw. 4% aller N1 Patientinnen (2)
Die ATLAS Studie hatte das Ziel, Wirkungen und Nebenwirkungen einer über 5 Jahre hinausgehende adjuvante Tamoxifentherapie zu evaluieren.

Studiendesign:
Die ATLAS- Studie wurde weltweit als multizentrische, randomisierte, offen-kontrollierte Studie geführt. Zwischen 1996 und 2005 wurden 12.894 Patientinnen aus 36 Ländern eingeschlossen.  Frauen mit Kontraindikationen gegen Tamoxifentherapie (z.B. Endometriumhyperplasie oder Gerinnungs-störungen) konnten nicht teilnehmen. Die Randomisierung erfolgte nach 5 Jahren adjuvanter Tamoxifentherapie. In der Therapiegruppe wurde die Behandlung mit 20mg täglich für 5 Jahre fortgesetzt, die in die Kontrollgruppe randomisierten Frauen erhielten keine weitere Therapie. 
Die Effektivitätsanalyse erfolgte anhand der 6846 Hormonrezeptor- positiven Patientinnen, während  sich die Verträglichkeitsbeurteilung auf alle eingeschlossenen Patientinnen -unabhängig vom Rezeptorstatus- bezog. Rezidive, Zweiterkrankungen, Krankenhausaufenthalte und Todesfälle wurden jährlich vom Studienzentrum zentral registriert

Ergebnisse:
Bei Studieneinschluss waren die Patientinnen im Mittel 54 Jahre alt und 10% prämenopausal. Die mittlere Beobachtungszeit lag bei 7,6 Jahren. Die auf 10 Jahre verlängerte Tamoxifentherapie reduzierte die Rezidivrate fünf bis vierzehn Jahre nach der Diagnose signifikant um 16%  (RR 0.84, 95% CI 0.76-0.94) Die Brustkrebs -bezogene Mortalität und auch die Gesamtmortalität konnte durch die Verlängerung der Therapie ebenfalls reduziert werden.
Im Vergleich zu der Kontrollgruppe war die Rezidivrate in den Therapiejahren 5-9 nicht signifikant reduziert (RR 0.90, 95% CI 0,79-1,02).
Der Effekt 10 Jahre nach der Diagnose Brustkrebs war beeindruckend: Rezidive waren um 25% seltener (RR 0,75; CI 0,62-0,90), die Brustkrebsmortalität war signifikant absolut um 2,8% reduziert. 
Die Verträglichkeit war insgesamt gut. Tamoxifen-typische Nebenwirkungen wie Lungenarterienembolie traten in der Therapiegruppe häufiger auf (RR 1,87; CI 95% 1,13-3,07 p=0,01), die Mortalität war dagegen in beiden Gruppen gleich. Die Inzidenz des Endometriumkarzinoms war unter der längeren Tamoxifengabe 1,5% häufiger, die Mortalität mit 0,4% vs. 0,2% in der Kontrollgruppe aber nicht wesentlich erhöht. Die Inzidenz des Apoplex war nicht erhöht. Kardiale Erkrankungen wie Herzinfarkt traten nicht signifikant unterschiedlich auf (RR 0,85; CI 0,69-1,03). Daten über die Lebensqualität, über klimakterische Beschwerden, Alibidinie und affektive Störungen wurden in der vorliegenden Arbeit nicht genannt.

Diskussion:
Eine adjuvante Therapie mit Tamoxifen über fünf Jahre reduziert die 10 Jahresrezidivrate, auch die jährliche Brustkrebsmortalität ist für behandelten Patientinnen während der ersten 15 Jahre nach Diagnose um 30% geringer als bei Unbehandelten (2,8)
Die ATLAS Studiengruppe konnte jetzt beweisen, dass Frauen von einer prolongierten Tamoxifentherapie signifikant profitieren können. Unter Berücksichtigung des kumulativen Effekts mit der vorausgeganenen Tamoxifentherapie kann man davon ausgehen, dass eine 10jährige Tamoxifentherapie im Vergleich zu keiner Behandlung die Bruskrebsmortalität  nahezu halbieren kann.
Da bereits eine fünfjährige Behandlung mit Tamoxifen die Rezidivrate für die ersten 10 Jahre nach Diagnose senkt, ergab die ATLAS Studie erwartungsgemäß, dass in den Therapiejahren 5-9 nur ein geringer additiver Effekt  durch eine prolongierte Behandlung erreicht werden kann. Nach einer Beobachtungszeit von 10 Jahren wurde dagegen signifikant nachgewiesen, dass gerade in den Zeitraum von 10-15 Jahren nach Brustkrebsdiagnose die krankheitsfreie Zeit und die Brustkrebsmortalität durch eine längere Therapie besser waren, als nach der üblichen Behandlungsdauer. 
Die Verträglichkeit der längeren endokrinen Behandlung war gut. Thromboembolien kamen in der Therapiegruppe häufiger vor, wiesen aber im Vergleich zur Kontrollgruppe keine erhöhte Mortalität auf. Die höhere Inzidenz des Endometriumkarzinoms spielt für prämenopausale Patientinnen keine Rolle, muss dagegen bei postmenopausalen Frauen berücksichtigt werden. Dennoch bleibt festzuhalten, dass die Reduktion der Brustkrebsmortalität um 2,8% die Mortalität des Endometriumkarzinoms (o,4% vs. 0,2% in Kontrollgruppe) bei weitem aufwog.
Die Langzeitergebnisse vergleichbarer Studien (9,13) stehen aus und sollten vor Optimierung der üblichen adjuvanten Therapiezeit abgewartet werden.

Kommentar:
Im Rahmen der Atlasstudie konnte das zweite Mal der Wert einer prolongierten endokrinen Therapie nachgewiesen werden. Erstmals war dies bereits der Gruppe um PE Goss(5,6,10) gelungen:
Patientinnen, die nach 5 Jahren Tamoxifen 5 Jahre Letrozol erhielten, hatten nach 28 Monaten follow up eine  um 42% geringere Rezidivrate als die Plazebogruppe, auch die Mortalität konnte bei guter Verträglichkeit reduziert werden.
Die fehlende Plazebokontrolle ist der Schwachpunkt der Studie, da der Effekt einer Substanz zu mehr als 40% plazeboassoziiert sein kann (14).
Das Pro der Studie ist die hohe Patientinnenzahl, das lange Follow-up und die sorgfältige Dokumentation der Daten im Rahmen eines adäquaten Studienprotokolls.
Prinzipiell stellt sich schon heute die Frage, für welche Patientin die längere Therapie ein Gewinn darstellen kann: So würde eine  Frau mit einem relativen Rezidivrisiko von 10% durch die längere Tamoxifentherapie  absolut ein um 1,6% geringeres  Rezidivrisiko  aufweisen, eine Frau mit einem Risiko von 60% hätte dagegen ein um 10% geringeres Risiko. Dieser mögliche Gewinn muss gegen die sicheren Nebenwirkungen abgewogen werden. Junge Frauen leiden häufig unter Gewichtsveränderungen, Übelkeit, Alibidinie, Kinderlosigkeit, Haarverlust, Muskel- und Gelenkschmerzen, sodass es oft schwer ist, eine endokrine Therapie von nur fünf Jahren durchzuhalten. Von Relevanz ist natürlich auch das Thromboserisiko und –besonders für postmenopausale Frauen- die erhöhte Inzidenz des Endometriumkarzinoms.
Letzteres ließe sich durch einen Switch auf Aromatasehemmer vermeiden. Eine prolongierte Therapie mit diesen Medikamenten könnte aber durch Osteoporose, Frakturrisiko, Knochen- und Gelenkschmerzen belasten (3,10,12).
Bisher gibt es zudem keine Studie, die 10 Jahre Tamoxifen gegen 10 Jahre Letrozol bzw.  Tamoxifen/ Letrozol oder  Letrozol/ Tamoxifen untersucht hätte (13). Somit bleibt aktuell nur die Möglichkeit, die Vor- und Nachteile einer prolongierten endokrinen Therapie mit der Patientin individuell zu besprechen.

Fazit:
Gerade für prämenopausale Frauen ist die vorliegende Studie von hohen Wert: Durch eine Tamoxifentherapie über 10 Jahre kann das Rezidivrisiko insgesamt nahezu halbiert werden. Junge  Frauen, die die ersten fünf Jahre Tamoxifen gut vertragen haben und die ein hohes Rezidivrisiko aufweisen, sollten eine prolongierte Therape angeboten bekommen.
Bei postmenopausalen Frauen mit hohem Risiko muss die Art der weiteren Therapie von den möglichen Nebenwirkungen der vorhandenen Substanzen abhängig gemacht werden:
Frauen mit Thromboserisiko und Risikofaktoren für Endometriumkarzinom sollten eher Aromatasehemmer erhalten, bei Frauen mit Herzinfarktrisiko, Osteoporose und ggf. Hyperlipidämie würde man eher zu einer Verlängerung der Tamoxifentherapie raten.
Vor Änderung des Standards (5 Jahre Therapie) wäre eine internationale placebokontrollierte Studie zu wünschen, in der die Patientinnen wahlweise Tamoxifen oder Tamoxifen gefolgt von Letrozol erhalten.

Quelldatei

1.) Approval Summary: Letrozole for adjuvant and extended adjuvant postmenopausal breast cancer treatment:
Conversion of Accelerated to full approval
Cohen MH et al The Oncologist 2011; 16:1762-1770

2.) Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group (EBCTCG) Effects of chemotherapy and hormonal therapy for early breast cancer on recurrence and 15 year survival: An overview of the randomised trials
Lancet 2005; 365: 1687-1717

3.) Incidence and management of site effects associated with armoatase inhibitors on the adjuvant treatment of breast cancer in postmenopausal women.
HT Mouridsen:  Curr Med Res Opin 2006; 22: 1609-1621

4.) Extended adjuvant endocrine therapy in breast cancer: Current status und future directions
Goss PE, Clin Breast Cancer 2008; 8:411-417

5.) Late extended adjuvant treatment with letrozole improves outcome in women with early-stage breast cancer who complete 5 years of tamoxifen
Goss PE, J Clin Oncol 2008; 26; 1948-1955

6) Preventing relapse beyond 5 Years: The MA.17 extended adjuvant trial
Goss PE; Semin Oncol 2006, 33(suppl 7):S8-S12

7.) Long-term effects of continuing adjuvant tamoxifen to 10 years versus stopping at 5 years after diagnosis of oestrogen receptor-positive breast cancer: ATLAS, a randomised trial
Davies C et al., The Lancet.com dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(12)61963-1

8.) Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group (EBCTCG). Relevance of breast cancer hormone receptors and other factors to the efficacy of adjuvant tamoxifen: patient-level meta analysis of randomised trials.
Lancet 2011; 378:771-84

9.) ATTom: randomized trial of 10 versus 5 years of adjuvant tamoxifen among 6,934 women with estrogen receptor-positive or ER untested breast cancer- preliminary results
Gray RG; Proc Am J Clin Oncol 2008; 26 (suppl 10) abstr. 513

10.) Meta-analysis of breast cancer outcomes in adjuvant trials of aromatase inhibitors versus tamoxifen
Dowsett M et al., J Clin Oncol 2010; 28: 509-18

11.) What is the prognosis of patients with operable breast cancer (BC) five years oafter diagnosis?
Hortobagyi GN; Proc Am Soc Clin Oncol 22;23, 2004 (abstr)

12.) American Society of Clinical Oncology technology assessment on the use of aromatase inhibitors as adjuvant therapy for women with hormone receptor-positive breact cancer: Status report 2004
Winer EP J Clin Oncol 23: 1-11, 2005

13) Extended adjuvant tamoxifen for breast cancer- a new era?
Powles TJ ; the lancet.com dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(12)62038-8

14) M. Schedlowski,
placeboforschung.de/wiki/index.php

Kontakt:

Klinik für Gynäkologie der Charité



zurück zur Übersicht

Stellenangebote

...finden Sie in der Charité Stellenbörse.

Kontakt Charité Mitte

E-Mail: Frauenklinik

Sollten Sie als Patientin eine Befundauskunft oder einen Termin wünschen, wenden Sie sich bitte an unsere

Hochschulambulanz für
Gynäkologie und Brustzentrum

t: +49 30 450 664 474.

In dringenden Fällen suchen Sie bitte die Rettungsstelle in der Luisenstraße auf.