30.01.2012 - Aktuelles aus den Centren

Parp-Inhibitoren - der aktuelle Stand

Struktur von PARP-1

Auf Parp-Inhibitoren wurden vor einigen Jahren große Hoffnungen gesetzt. Einige sahen in den Substanzen ein ähnliches Potenzial für die Krebsbehandlung wie Herceptin. Die Begeisterung ist inzwischen Ernüchterung gewichen. Wir stellen den aktuellen Stand bei der Entwicklung von Parp-Inhibitoren vor.

Das nukleäre PARP-Enzym ist für die Reparatur von Einzelstrangbrüchen der DNA verantwortlich. Bei gehemmter PARP werden diese Einzelstrangbrüche nicht mehr repariert, so dass sich bei der nächsten Zellteilung Doppelstrangbrüche bilden. In Zellen mit gestörter Doppelstrangreparatur, z.B. bei Patientinnen mit BRCA-1/2-Mutationen, werden die Strangbrüche dann nur noch fehlerhaft oder gar nicht mehr repariert. Die Folge: Betroffene Tumorzellen gehen in die Apoptose. Tumoren mit einer Keimbahn- oder somatischen Mutation in den BRCA-Genen reagieren deshalb besonders empfindlich auf PARP-Inhibitoren.

Im Jahre 2010 gab es für Frauen neue Hoffnung: "Die Behandlung mit Parp-Inhibitoren wird einen ähnlichen positiven Effekt ergeben wie Herceptin. Ein Drittel der Frauen mit Brustkrebs werden von diesen neuen Substanzen nachhaltig profitieren", erklärte der Tumorgenetiker Alfons Meindl aus München. Die Arbeitsgruppen von O´Shaughnessy und Tutt hatten Mammakarzinom- und Ovarialkarzinompatientinnen effektiv behandelt, sofern eine BRCA-Mutation oder ein triple negatives Mammakarzinom vorlag. Das Ergebnis der sofort begonnene Phase-III-Studie war aber enttäuschend: Iniparib hatte in der Phase-III-Studie keine wesentliche Verbesserung der Chemotherapieeffektivität bei Frauen mit triple negativem Mammakarzinom gezeigt. Die Entwicklung von Iniparib wurde somit zunächst in den Grundlagenbereich zurückgestellt.

Zu Olaparib wurden 2009 beim ASCO erste positive Daten aus zwei Phase II-Studien in den Indikationen Ovarialkarzinom und Mammakarzinom bei BRCA1/2 mutationspositiven Patientinnen vorgestellt und 2010 (1, 2). Die Behandlung von Patientinnen mit rezidiviertem Platin-sensiblem Ovarialkarzinom zeigt einen Vorteil im progressionsfreien, aber nicht im Gesamtüberleben (3, 4, 5)

Daher wurde vom Hersteller die  Entscheidung getroffen, die Effektivität von Olaparib nicht in einer Phase III Studie zu untersuchen.

Bis auf weiteres werden daher Parp-Inhibitoren nicht für den klinischen Einsatz zur Verfügung stehen, zum jetzigen Zeitpunkt sind leider auch keine neuen Studien geplant. Es bleibt zu hoffen, dass die Ergebnisse der im Moment laufenden Studien Anlass geben, die Forschungs- und Entwicklungsaktivitäten wieder aufleben zu lassen.

Referenzen:

1: Tutt A, et al. Lancet 2010; 376: 235–44
2: Audeh MW. Lancet 2010; 376: 245–51
3: Gelmon, ASCO 2010. Journal of Clinical Oncology 2010; 28 (15S): Abs. 3002
4: Kaye et al., ESMO 2010. Annals of Oncology 2010; 21 (Suppl 8): 304,  Abs. 9710
5: Ledermann et al., ASCO 2011. Journal of Clinical Oncology 2011; 29 (15, Suppl) Abs. 5003

Iniparib plus Chemotherapy in Metastatic Triple-Negative Breast Cancer
Joyce O'Shaughnessy, M.D.,.N Engl J Med 2011; 364:205-214January 20, 2011
A randomized phase III study of iniparib (BSI-201) in combination with gemcitabine/carboplatin (G/C) in metastatic triple-negative breast cancer (TNBC)., J 0`Shaughnessy, J Clin Oncol 29: 2011 (suppl; abstr 1007)

Motiv: adaption from PDB.org

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Klinik für Gynäkologie der Charité



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