28.02.2011 - Aktuelles aus den Centren

HPV - Typen sind unterschiedlich karzinogen

HPV 4-konvert

Humane Papillomviren (HPV) sind ubiquitär und können Krankheiten auslösen - sie rufen neben cervicalen intraepithelialen Neoplasien (CIN) und Neoplasien an weiteren Lokalisationen auch invasive Karzinome hervor. Doch nicht alle HPV sind gleich gefährlich: Nur rund 20 aller 130 bekannten HPV-Typen gelten als hochriskant für die Karzinomentwicklung. Um insbesondere den Anteil und die Verteilung dieser Hochrisiko-Typen an allen HPV-Infektionen zu ermitteln, hat das gynäkologische Labor der Charité eine genotypisierende HPV-Nachweismethode eingeführt. Für den Raum Berlin gewannen die Charité-Forscher um Andreas Kaufmann mit dieser Methode jetzt Erkenntnisse über die Verteilung der einzelnen HPV-Typen an allen vorliegenden HPV-Infektionen. Rund 1700 Patientenproben von externen Einweisern wurden ausgewertet: Rund 30 % waren eindeutig HPV-positiv. Von diesen war in 64,5% Fällen ein Hochrisiko-HPV-Typ nachweisbar. Auch wie die Niedergelassenen mit den mitunter heiklen Informationen über den HPV-Typ einer Infektion umgehen, wurde von den Wissenschaftlern ausgewertet.

Was sind HPV?

Infektionen des Genitaltraktes mit humanen Papillomviren (HPV) sind häufig und zunächst harmlos. Bei jungen Frauen im Alter von 15-25 Jahren können bei bis zu 50% eine HPV- Infektion nachgewiesen werden (Abb. 1 in der Präsentation, die Sie unten als Download finden). Allerdings sind HPV verantwortlich für verschiedene Erkrankungen des Anogenitale und rufen neben Krebsvorstufen wie cervikalen intraepithelialen Neoplasien (CIN), vulvären, vaginalen und analen intraepithelialen Neoplasien auch die invasiven Karzinome hervor. Von den ca. 130 verschiedenen HPV-Typen finden sich etwa 20 Hoch-Risiko-Typen (HR-HPV) in Karzinomen und 18 verschiedene Niedrig-Risiko-Typen (LR-HPV) in Condylomen, die nur selten invasiv wachsen. Aufgrund der sehr hohen Assoziation von HR-HPV kann der Nachweis von HPV DNA zum Screening und zur Triage von suspekten Befunden genutzt werden. Neben der Risikounterscheidung für HR- und LR-HPV ist inzwischen gezeigt, dass auch unter den HR-HPV das Risiko zur Induktion einer hochgradigen Krebsvorstufe variiert. Die HPV-Typen 16 und 18 vermitteln ein etwa 10fach höheres Risiko für eine CIN3, nämlich jeweils 21% bzw. 18%, im Verlauf von 10 Jahren bei Frauen, die diese HPV-Typen persistent tragen, als andere HR-HPV Typen (Abb. 2, siehe Download). Dabei ist die Persistenz der Infektion ausschlaggebend, denn eine HR-HPV Infektion, bei der im Verlauf immer andere HPV Typen vorliegen, hat eine ganz andere Relevanz als eine persistente HPV-Infektion mit einem identischen Typ der über mehr als 18 Monate vorliegt. Nur bei Persistenz wird sich auch eine hochgradige Vorstufe entwickeln, da die Infektion nicht vom Immunsystem ausgeheilt wird.

Nachdem eine hochgradige Dysplasie chirurgisch entfernt wurde, bietet der HPV-Nachweis zusätzlich eine Kontrollmöglichkeit, ob die Entfernung vollständig war oder ob ein Rezidiv auftritt. Auch hierbei ist es vorteilhaft, den genauen HPV-Typ zu kennen, um residuelle Erkrankung oder ein Rezidiv von einer Neuinfektion mit einem anderen HR-HPV-Typ unterscheiden zu können.

 

HPV-Typisierung an der Charité

Vor diesem Hintergrund hat das gynäkologische Labor der Charité seit etwa 5 Jahren die genotypisierende HPV-Nachweismethode „Multiplexed HPV Genotyping“ (MPG) etabliert, um den Patientinnen und Ärzten unserer Dysplasiesprechstunden die Information über die vorliegenden HPV-Typen zur Verfügung stellen zu können.

Dabei werden aus dem Abstrichmaterial durch PCR die HR-HPV Typen 16, 18, 31, 33, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, und die potentiellen HR-HPV Typen 26, 53, 66, 82 identifiziert sowie die häufigsten LR-HPV Typen 6, 11, 42, 43, 54, 57, 70, 72, 73. Das wird ergänzt durch eine Positivkontrolle auf zelluläres beta-Globingen zur Qualitätskontrolle.

Diese Methode ist seit Juli 2010 in Zusammenarbeit mit dem Institut für Medizinische Diagnostik, Berlin, auch externen Einsendern zugänglich. Das heißt: Niedergelassene können auch die HPV-Typisierung im Rahmen einer ggf. vorliegenden Dysplasie oder eines PAP IIID Befundes anfordern. Das Ergebnis kann ihnen zusätzliche Informationen über das individuelle Risiko einer Patientin geben für das Vorhandensein einer der beschriebenen Krebsvorstufen bzw. eines Karzinoms.

 

Ergebnisse der HPV-Typisierung von 1700 Proben aus dem Raum Berlin

Das gynäkologische Labor der Charité hat nun die ersten 1700 Patientenproben aus der externen Einsendergruppe ausgewertet, um einen Eindruck von der HPV-Prävalenz in diesen gynäkologischen Praxen zu bekommen. Die einsendenden Praxen verteilen sich flächendeckend über Berlin (Abb. 3, siehe Download).

Aus 39 einsendenden Praxen wurden zwischen Juli und Ende Dezember 2010 bereits 1676 HPV-Bestimmungen durchgeführt. Von diesen waren 1142 (68,1%) HPV-negativ und 4 nicht auswertbar. 513 (30,6%) waren eindeutig HPV-positiv. Von diesen waren in 331 (64,5%) Fällen ein HR-HPV und in 45 (8,7%) ein LR-HPV nachweisbar. Grenzwertig positiv oder nicht genotypisierbar waren 22 (4,3%), das heißt auch nach Wiederholung war nicht sicher auszuschließen, dass eine schwache Infektion vorliegt (Abb. 4).

Der besondere Vorteil der Methode ist auch die Differenzierung der einzelnen Typen bei multiplen Infektionen. Dies war der Fall in 115 (7%) aller Proben. Multiple Infektionen treten vorwiegend bei jungen Frauen auf, die eine hohe Prävalenz von HPV-Infektionen aufweisen und noch keine immunologische Kompetenz gegen diese Viren erworben haben. 73 (14,2%) der HPV-Positiven hatten mehrere HR-HPV, 2 hatten mehrere LR-HPV und 40 (7,8%) hatten HR und LR-HPV Typen gleichzeitig vorliegen.

Abb. 4

 

Wie auch in anderen epidemiologischen Studien wurden bei jungen Frauen die höchste Prävalenz von HPV und auch der multiplen Infektionen gefunden. In der Altersgruppe der 20-30 Jährigen sind bis zu >50% der untersuchten Proben pro Altersjahrgang HPV-positiv. Allerdings handelt es sich bei den hier untersuchten Proben um solche mit einer starken Selektion für HPV-Positivität, da die Abstriche vorwiegend bei Patientinnen vorgenommen wurden, die bereits eine Verdachtsdiagnose wie z.B. einen zytologischen Befund ≥PAP IIID oder eine kolposkopische Auffälligkeit hatten. In höherem Lebensalter >30 Jahre fällt die Prävalenz deutlich ab auf 10-20% (Abb. 5). Die absolute HPV-Typenverteilung gibt Abb. 6 wieder. HPV16 ist in 220 Proben der am häufigsten diagnostizierte Typ. Dies ist in diesem Patientinnengut zu erwarten, da sie wahrscheinlich vorwiegend Auffälligkeiten im Screening gezeigt hatten. Die weiteren 7 häufigsten HPV Typen sind HPV56, 39, 51, 52, 18, 45, 58. Die häufigsten LR-HPV Typen sind HPV 6 und 42.

Abb. 5

 

Abb. 5: HPV Prävalenz pro Jahrgang. Die absolute Anzahl der Patientinnen pro Geburtsjahrgang und die davon HPV Positiven sind aufgeführt. Die Prävalenz kann 50% bei den Frauen unter 30 Jahren…

Abb. 5: HPV Prävalenz pro Jahrgang. Die absolute Anzahl der Patientinnen pro Geburtsjahrgang und die davon HPV Positiven sind aufgeführt. Die Prävalenz kann 50% bei den Frauen unter 30 Jahren übersteigen.

Zusammenfassend entsprechen sowohl die Häufigkeit der HPV-positiven Nachweise als auch die Typenverteilung den erwarteten Ergebnissen bei diesen Patientinnen. Dies kann aus dem Vergleich mit anderen lokalen Studien in Deutschland abgeleitet werden. „Wir freuen uns über diese bestätigenden Ergebnisse für die genotypisierende Methodik sowohl zur Epidemiologie als auch der Einschätzung durch die niedergelassenen Kollegen“, sagt Dr. Kaufmann. „Wir hoffen, dass dies zu einer Verbesserung der Versorgung, d. H. einer frühzeitigen Entdeckung ernstzunehmender Erkrankung aber auch zu einer Vermeidung von Übertherapien führt.“

 

Was passiert mit den Ergebnissen in den Praxen?

Parallel zur epidemiologischen Auswertung wurden die Einsender zu ihrem Umgang mit den Ergebnissen der HPV-Typisierung befragt. Dies ist als ein Meinungsbild zu betrachten, da keine objektive Datenerhebung erfolgte, sondern lediglich eine subjektive Angabe des Arztes wiedergegeben wurde.

 

Zu diesem Zeitpunkt liegen uns Antworten von 16 der 39 Einsender vor. Auf die Frage, wann sie einen HPV-Nachweis beauftragen, sagten 47% bei auffälliger Zytologie, 28% nach therapeutischem Eingriff, 17% auf Wunsch der Patientin und 8% bei sonstigen Auffälligkeiten. Die Kenntnis des HPV-Typs führte bei LR-HPV tendenziell zum Abwarten und Durchführung häufigerer Kontrollen. Bei HR-HPV-Diagnose zu häufigerer Kontrolle (kürzere Intervalle, halbjährliche Krebsvorsorge) und weitere Abklärung der Befunde durch Kolposkopie, Probeexzission, aber auch zur Konisation. Wichtig ist hierbei, dass der zytologische Befund übergeordnet gewichtet wurde. „Die Zytologie ist wichtiger“ sagten 19%, „die Kombination ist wichtig“ sagten 25% und 37% meinen „HPV ist eine wichtige Ergänzung“. Als „hoch wichtig“ (14%) oder „schwerwiegend“ (6%) wurde der HPV-Befund von weniger Kollegen eingeschätzt. Dennoch sehen fast die Hälfte (48%) in der HPV-Genotypisierung eine Möglichkeit zur Risikoabschätzung bei verschiedenen HPV-Typen (Abb. 7, siehe Download) und bei 30% wird die Persistenz als diagnostische Information abgefragt. 14% der Kollegen führen die Typisierung im Zusammenhang mit der HPV-Impfung durch. Dies widerspricht allerdings allen Empfehlungen zur HPV-Impfentscheidung.

Selten (17%), oft (50%) oder immer (33%) werden die Abstriche unter kolposkopischer Kontrolle genommen. Wird das Ergebnis der Patientin mitgeteilt? Unterteilt nach HR- oder LR-HPV von 47%, differenziert nach HPV-Genotyp von 26% und patientenabhängig von 11% der Kollegen. Allerdings teilen 16% der Kollegen das HPV-Ergebnis nicht mit. In einer Diskussion über diese Daten wurde angemerkt, dass dies ein rechtliches Problem nach sich ziehen kann und grundsätzlich der Befund den Patientinnen vermittelt werden muss, wenn er erhoben wurde.

 

 

Ein Fallbeispiel, das die Vorteile der HPV-Genotypisierung zeigt

Ende September 2010 stellte sich eine 29jährige Patientin mit PAP IVa und CIN III in unserer Dysplasiesprechstunde vor. Der HPV-Befund ergab HPV16 stark (Wert 1347), HPV59 grenzwertig (Wert 9) positiv. Bei Konisation am 2.11.2010 wurde beim gezielten Läsionsabstrich HPV16 stark positiv (Wert 1131), HPV59 „nicht nachweisbar“ gefunden. Bei der Kontrolle am 4.2.2011 zeigte sich ein PAP IIID und kolposkopisch atypische Condylome (Abb. 8, download). Der HPV-Test ergab jetzt HPV59 stark positiv (Wert 560) aber HPV16 „nicht nachweisbar“! Demnach war die R0 Konisation vollständig. Bei ausschließlichem HR-HPV Nachweis (z.B. HCII, nicht differenzierend für HPV16 oder HPV59) wäre ein „HR-HPV Positiv“ mit einem Therapieversagen für den ursächlichen HPV16 Typ in der Dysplasie interpretiert worden. Tatsächlich lag aber eine florierende Infektion mit einem anderen HPV- Typ vor, was ein konservatives Vorgehen nach sich zieht.

 

Rückfragen beantwortet der Autor

Dr. Andreas Kaufmann

Tel. 030-8445-2756

Fax. 030-8445-2937

e mail: andreas.kaufmann@charite.de

 

Julia Marcella Formanek und Andreas M. Kaufmann

 

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